【市场热点】 创新药周报：赛诺菲TSLP/IL-13双抗LUNSEKIMI... 靶

【市场热点】 创新药周报：赛诺菲TSLP/IL-13双抗LUNSEKIMI...

靶向TSLP治疗呼吸系统自免疾病

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TSLP单抗是唯一与嗜酸性粒细胞水平无关、且能在广泛人群中减少严重哮喘患者恶化的生物制剂，无论基线嗜酸性粒细胞计数或过敏状态（无需预先检测特定生物标志物，如血嗜酸性粒细胞计数、IgE水平等），可显著降低患者的急性发作风险并延缓疾病进展。
特泽利尤单抗是当下唯一一款已经上市的抗TSLP人源化单克隆抗体，以高亲和力结合TSLP并阻断效应细胞上TSLPR-TSLP-IL-7Rα三元复合物的形成，以达到抑制TSLP诱导的人DC成熟和趋化因子产生，以降低炎症发生的目的，从而减缓严重未控制哮喘患者的恶化并改善生活质量。
2021年12月特泽利尤单抗全球初次获批，用于哮喘维持治疗，2022-2024年销售放量迅速，分别为2.49亿美元、6.53亿美元（+162.2%）、12.19亿美元（+86.7%）以及19.36亿美元（+58.8%）。2025年新增获批CRSwNP适应症。
哮喘作为一种慢性气道炎症性疾病，通常会因气道中的上游“警报素”TSLP对吸入的过敏原、惰性物质或病原体做出反应而诱发；此外，其病理与Th2型细胞因子（IL-5、IL-13和IL-4）升高和气道嗜酸性粒细胞浸润有关，研究数据表明，哮喘气道炎症的严重程度与TSLP的表达水平呈正相关。因此基于TSLP的双抗往往会哮喘作为首发适应症。
慢性阻塞性肺病（COPD）是指某些类型的不可逆的肺和气道损伤，该损伤会阻塞气道并导致呼吸困难，临床特征包括失去弹性、气道发炎和狭窄、肺泡肿大和受损以及粘稠粘液。生物制剂尚未获现行临床指南推荐为COPD的主要治疗方案。特泽利尤单抗用于COPD适应症目前处于临床III期，此前已获得FDA授予的突破性疗法认定，作为附加维持疗法治疗中度至极重度COPD患者。
靶向IL-4/IL-13通路治疗AD
特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，具有反复发作、剧烈瘙痒等症状，其治疗管理主要侧重于修复皮肤屏障、控制瘙痒及减轻炎症。
目前已获批的靶向治疗药物主要通过抑制IL-4、IL-13以及JAK通路的活性来发挥疗效。具体药物包括：阻断IL-4和IL-13的度普利尤单抗；以IL-13为靶点的特拉鲁单抗和来金珠单抗；以JAK1为靶点乌帕替尼，以及同时抑制JAK1和JAK2的巴瑞替尼等。
其中，IL-4通过结合IL-4Rα，分别与γc链或IL-13Rα1形成I型或II型受体复合物；IL-13则通过与IL-13Rα1结合后募集IL-4Rα，形成II型受体。IL-4Rα靶向药可同时阻断IL-4与IL-13两条通路，能够显著抑制炎症性Th2细胞，以及下游的参与炎症反应的嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞的活性，在各种炎症及肿瘤疾病治疗中前景广阔。
首个被批准用于治疗中度至重度AD的生物制剂IL-4Rα靶向单抗度普利尤单抗2025年销售额已达178亿美元。
TSLP/IL-13多抗靶向疗法研发进展
II型炎症是多种过敏或特应性疾病的根本原因，包括过敏性鼻炎、哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）、嗜酸性食管炎（EoE）以及涉及多个器官系统的食物过敏。
TSLP/IL-13多抗靶向疗法：TSLP作为上皮细胞分泌的警报素，触发气道对过敏原/病原体的初始炎症反应，IL-13介导下游炎症放大，导致气道高反应性、黏液分泌增加及组织重塑，双重抑制TSLP和IL-13可能产生叠加甚至协同效应。围绕已经验证的单抗靶点组合，有望治疗皮科和呼吸科两大适应症。
赛诺菲：TSLP/IL-13双抗lunsekimig治疗哮喘、CRSwNP II期成功
赛诺菲的双特异性lunsekimig可同时靶向IL-13及TSLP。该药物是一种新型的五价Nanobody VHH（重链抗体的可变重链结构域），由五个相互连接的抗体片段组成。结构设计上，纳米抗体与传统抗体相比尺寸更小，穿透组织屏障能力更强，可能提升肺部靶向效率；其次，其并无Fc结构域，可以避免补体激活或吞噬细胞清除等副作用，安全性更高。
2026年4月7日，赛诺菲宣布其在研创新药物lunsekimig在针对中重度哮喘、CRSwNP两种慢性呼吸道疾病的II期临床研究中，均达到主要终点和关键次要终点：
中重度哮喘IIb期研究AIRCULES：旨在评估皮下注射lunsekimig作为标准治疗的辅助用药，在具有不同呼气峰流量一氧化氮（FeNO）和嗜酸性粒细胞水平的中度至重度哮喘成人患者中的有效性、安全性和耐受性。主要终点为48周内的哮喘急性加重事件年化发生率。关键次要终点评估肺功能的改善情况，具体指标为第48周时的支气管扩张剂使用前第一秒用力呼气容积（pre-BD FEV1）。结果显示，在pre-BD FEV1指标的衡量下，该药物在减少疾病急性加重次数及改善肺功能方面，均展现出具有统计学意义和临床意义的改善。
CRSwNP IIa期研究DUET：旨在评估皮下注射lunsekimig在CRSwNP成人患者中的有效性、安全性和耐受性。主要终点为第24周时经双侧内窥镜检查测得的鼻息肉评分相对于基线的变化；关键次要终点包括第24周时患者自评的鼻充血/鼻塞评分相对于基线的变化，以及LMK-CT评分相对于基线的变化。结果显示，lunsekimig达到了主要和关键的次要终点，进一步强化了作为呼吸治疗的潜力。
此前，一项随机、双盲、Ib期哮喘POC研究数据积极：该研究纳入36名轻度至中度哮喘患者，所有患者气道炎症标志物FeNO分数升高（≥25 ppb）。患者将按2:1随机接受单剂量皮下注射400 mg lunsekimig或安慰剂，主要药效学终点是第29天FeNO相对于基线的绝对变化。结果显示，lunsekimig耐受性良好，没有出现严重的治疗突发不良事件。单次给药后，FeNO从第8天到第29天显著降低，第29天患者安慰剂矫正后FENO变化达-40.9 ppb（90%CI：-55.43至-26.39；p